Bereits in römischer Epoche bewohnt, es gibt eine Votivtafel aus dem 1./2. Jahrhundert n.Chr., ist das ehemals antike Melesino an der Via Aemilia Scauri heute der wichtigste Ort und der Verwaltungssitz der Berggemeinden des oberen Bormidatals. Von den Sarazenen geplündert kam das Gebiet unter die Herrschaft von Aleramo, und der Rest ist die Geschichte des Tals mit der Herrschaft der Del Carretto, unter deren Verwaltung Millesimo zum Hauptsitz der Berggemeinden wurde. Anschließend herrschten die Spanier, das Königreich von Sardinien und die Franzosen. Aus dem Mittelalter sind noch die Ruinen der Burg und viele Details an den Häusern erhalten. Die Pfarrkirche dell'Annunziata stammt aus dem 15. Jahrhundert, sie wurde im Jahre 1467 auf einem bereits bestehendem Gebäude erbaut, aus dieser Epoche stammt auch das Wahrzeichen von Millesimo, die Brücke über den Gaietta mit dem Wachturm auf dem Brückenbogen. In der antiken Residenz der Del Carretto aus dem 16. Jahrhundert mit ihren Türmen befindet sich heute das Rathaus. Die romanische Formgebung der mittelalterlichen Pfarrei von Santa Maria Extra Muros mit den Ziegel- und Sandsteindekorationen erinnert an San Lorenzo in Murialdo. Auf der Straße nach Cengio kommt man am Zisterzienserkloster von Santo Stefano vorbei, das im Jahre 1211 erbaut und Anfang dieses Jahrhunderts in eine Privatresidenz zusammen mit dem Turm von Coppedè umgebaut wurde. In der Villa Scarzella, die zu Anfang dieses Jahrhunderts an einem Felsen erbaut und mit dem Burgturm verbunden ist, befindet sich ein Museum mit Grafiken aus der napoleonischen Zeit.
Neben den Wanderwegen zur Wallfahrtskirche der Madonna del Deserto aus dem 18. Jahrhundert führt ein weiterer Weg durch das Tal der drei Könige (Valle dei Tre Re), das zusammen mit dem Bric Tana zum regionalen Naturpark gehört, in dem sich viele Karsterscheinungen (Höhlen und Dolinen) befinden.
Bei den kürzlich durchgeführten Ausgrabungen in der Höhle "Tana dell'Orpe" wurde eine Siedlung aus der Bronzezeit gefunden, von denen es nur sehr wenige in Ligurien gibt. Gleich in der Nähe dieser Siedlung wurde auch ein Menhir mit Felszeichnungen gefunden.
In Millesimo gibt es immer noch eine überlieferte Tradition des Kunsthandwerks, man kann den Kunstschmieden bei der Bearbeitung von Eisen und Kupfer zuschauen, oder den Steinmetzen bei der Herstellung von Statuen aus Sandstein.
Seit einigen Jahren wird in Millesimo auch ein nationales Fest rund um den Trüffel veranstaltet. Probieren sollte man die rohe Salami und die Fazzini, eine ortstypische Focaccia mit Basilikum und Tomaten.