Manfredonia liegt an der großen Bucht der Adria zwischen dem Gargano und den Tavoliere, dem Tafelgebirge Apuliens. Hier ließ Manfredi eine neue Stadt für die Einwohner des alten, 1223 von einem Erdbeben zerstörten Siponto errichten, was dieser den Namen Sypontum Novellum eintrug. Die Stadtmauer mit den Rundtürmen und das Kastell am Meer gehen auf die Zeit der Stadtgründung zurück. Im Kastell ist heute das Archäologische Nationalmuseum der Halbinsel Gargano untergebracht. Ein weiteres Beispiel mittelalterlicher Architektur ist die Kirche S. Domenico; die alte, gegen Ende des 17. Jh.s neu aufgebaute Kathedrale hingegen ist ein klassisches Beispiel für die Barockarchitektur der Region.V