Die Stadt liegt auf einem kleinen Bergvorsprung zwischen zwei Meerbusen, dem Seno di Levante und dem Seno di Ponente, und ist über den Canale Pigonati mit der Adria verbunden. Ausgangspunkt für die Entwicklung der Stadt war das natürliche Hafenbecken. Dies und die direkte Verbindung nach Rom über die Via Appia, deren Endpunkt Brindisi bildete, führten dazu, dass ihr als Handelszentrum und auch als Militärstützpunkt große Bedeutung zukam. Von hier aus starteten die Kreuzzüge ins Heilige Land und seit Anfang des 20. Jh.s auch zahlreiche Kreuzfahrtschiffe.