Die Siedlung wurde ursprünglich auf 13 Inseln an der Adria-Küste erbaut und liegt heute im sumpfigen Hinterland (der Verlauf der Küstenlinie hat sich seitdem geändert).
Im frühen Mittelalter besaß die Stadt eine der größten Handels- und Kriegsflotten im adriatischen Raum, wurde aber schließlich von Venedig besiegt. Comacchio fiel an die Este, schließlich an den Kirchenstaat. Heute ist das Land rings um die Stadt zwar entwässert, aber mit seinen zahlreichen Brücken ist Comacchio eine Lagunenstadt geblieben. Fischfang und -zucht (vor allem Aale und Austern) sind die Haupteinnahmequelle, aber auch der Tourismus hat stark zugenommen, vor allem an der Küste, wo sich die Lidi Ferraresi über 25 km erstrecken. Der Regionalpark des Po-Deltas schützt Sumpfgebiete und Täler, die vielen einheimischen Vögeln und Zugvögeln als Zuflucht dienen.
